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钙信号的时空复杂性

2019/7/18 9:57:00人浏览

         Ca2+作为细胞内最广泛又最重要的第二信使,其参与的Ca2+信号系统多方面地调节细胞内各种生理生化过程,涉及基因表达、离子转运、细胞结构、细胞代谢,以及级联磷酸化和次级代谢等,广泛地影响着细胞的各种功能。为此,Ca2+信号系统在细胞受到各种复杂的刺激后,除了简单的细胞内Ca2+浓度改变外,还一方面通过Ca2+通道及其调控因子和Ca2+效应因子呈现的多样性,另一方面通过Ca2+信号呈现时空多样性方式,特别是一系列Ca2+信号基本单元的先后发现,显示了细胞内Ca2+信号转导的数字-模拟二元特征,即nm-μm尺度上短暂的Ca2+信号事件(数字化信号)随机叠加于连续的全细胞Ca2+信号(模拟信号)背景中,这样数字化模式的微区域Ca2+信号赋予细胞Ca2+信号在时间、空间、幅度上多尺度多层次的精细结构,可能为Ca2+信号实现各种复杂信息的准确有效传递提供了解释。

通过Ca2+敏感荧光指示剂进行成像时,当细胞受到较弱刺激诱发或自发活动时,能观察到微区域的细胞内Ca2+信号,称为Ca2+信号的基本单元(elementary unit),如单个Ca2+通道开放产生Ca2+流通事件的光学记录称钙星(Ca2+ sparklet),其中IP3R产生的称钙斑(Ca2+ blip),雷诺丁受体(ryanodine receptorRyR)产生的称钙夸克(Ca2+ quark),不过一个钙斑可能包含一个或几个IP3R。而更多见的是邻近多个Ca2+通道成簇组成一个钙释放单元(Ca2+release unitCRU)协同开放,产生的Ca2+信号称钙火花(calcium spark)和钙烟(Ca2+ puff),后者是由IP3R产生的局部Ca2+信号,相当于单个CRU产生的钙火花或多个CRU产生的复合型钙火花。Ca2+信号基本单位是在Ca2+通道打开时细胞内Ca2+浓度的瞬间升高并扩散,在胞质中形成梯度,然后在Ca2+通道关闭后缓慢降低至原水平。这种Ca2+的释放或内流具有量子化特征,这样可以将Ca2+信号解释为各自相对独立的基本单元所构成。因此,基本单元Ca2+信号在时间上短暂,在空间上属于局部Ca2+信号,一般范围直径只有2μm左右,但足以发挥调节作用,如在突触前神经末梢动作电位诱发电压门控钙通道开放产生的Ca2+信号仅数十至数百毫秒,但可产生几十到几百μmol/L的高Ca2+浓度微区域,在分泌热斑(hot spot)或活性区(active zone)引起突触囊泡的递质释放。同时,由于基本单元Ca2+信号具有恢复缓慢的特点,也会影响静息状态细胞内的Ca2+浓度,其轻度提高有利于胞内钙动员受体的敏感性(即钙诱导的钙释放作用),有助于整体Ca2+信号的产生。

当细胞受到较强刺激时,基本单元Ca2+信号如钙星和钙火花等达到一定数量,协同作用的结果是形成整体Ca2+信号,称作钙波(calcium wave)。钙波通常是指许多CRU在时间、空间上依序激活所产生的Ca2+释放,钙诱导的钙释放(calcium induced calcium release)是其主要的产生机制。钙波一方面通过缝隙连接直接在细胞间传播,另一方面也可通过Ca2+IP3等经缝隙连接的扩散而在细胞间传播,故钙波具有与动作电位类似的信号性质。整体Ca2+信号的作用与局部Ca2+信号有明显不同,比如平滑肌中局部Ca2+浓度的轻度升高作用于Ca2+依赖性钾通道,导致K+外流引起超极化而肌肉松弛,而大量Ca2+通道协同开放产生的整体Ca2+信号则诱发肌肉收缩。

如果说钙波是从空间性质上区别于局部Ca2+信号的整体Ca2+信号,那么在时间特性上具有特定模式和动力学特征的整体Ca2+信号就是钙峰。钙峰一般有恒定的基线,但上升和下降的动力学过程各式各样,其中上升和下降速率均很快、类似于锋电位的钙峰又称为钙针(Ca2+ spike)。如果钙峰周期性出现则称为钙振荡(calcium oscillation),这就类似于重复发放的动作电位,只是周期较长,一般以秒计。这样,细胞内Ca2+信号不仅有Ca2+浓度升高的幅度形式,还有不同钙振荡频率和模式的形式,特别是频率编码呈现了数字化编码的特征,极大地提高了信噪比和保真度,使Ca2+信号大大增加了时空多样性。已有实验表明,低频钙振荡激活NFΚB,而高频钙振荡激活NFATT细胞活化的核因子),导致不同的基因转录激活过程。